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今年3月，美国食品药品管理局(FDA)批准了人类基因组科学公司(HGS)和葛兰素史克公司(GSK)联合开发的人源化单抗Belimumab（商品名Benlysta），用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗
该药的获批在业内颇受关注，这主要源于其结束了红斑狼疮病56年来没有新药问世的尴尬局面。目前，该药的治疗成本在每年3.5万美元左右，潜在的消费群仅美国市场就有20万人以上。因此，业内已经乐观地估计：Belimumab今年的销售额可达8500万美元，2014年的销售额会突破10亿美元，将成为单克隆抗体药物中的又一“重磅炸弹”。
系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病，具有高度的变异性，会引起心脏、关节、肾脏、肺部等多个器官的病变。长期以来，临床上只能使用免疫抑制剂来保守治疗。这种治疗策略只能延缓疾病的发生，而难以根治。
相对于系统性红斑狼疮的高变异性而言，临床上可供选择的免疫抑制剂却屈指可数，只有皮质类甾醇药物、麦考酚酸等寥寥数种。而且，长期服用此类药物会造成患者发生感染及癌症等风险。人源化单抗Belimumab以B淋巴细胞刺激因子（BLyS）为药物靶点，与上述药物相比，在临床上具有显著的优势。加之，近56年来，虽然有数个红斑狼疮的候选治疗药物进入临床评价阶段，但始终没有成功获批。因此，Belimumab的成功产品，无论在临床上还是制药界都备受瞩目。《自然-医学》杂志评价此事时，冠以标题《历时半个多世纪的等待，系统性红斑狼疮新药终于问世》。
该药的原研公司HGS是一家成立于上世纪90年代的小型生物制药公司，其主要精力放在mRNA的研究上，即关注疾病发生过程中过度表达的“上调”基因。1996年，该公司发现了BLyS。该蛋白可以刺激B细胞的增殖，造成患者体内产生过多的自身抗体。如果能阻止BLyS与其受体的结合，就可以减少B细胞的增殖，防止患者体内发生过度的免疫反应。HGS公司正是根据这一原理，筛选出与BLyS特异性结合的人源化抗体LymphoStat-B，即今天的Belimumab。
造成半个多世纪以来没有红斑狼疮治疗新药获批的主要原因是，该病具有高度变异性，不同的患者会有各自不同的症状，在临床上也会采取不同的治疗方案。通常患者会同时服用数种免疫抑制剂来遏制机体过度分泌自身抗体，而多种药物的治疗策略在新药临床评价时，会掩盖候选药物的真实疗效。
因此，在此前红斑狼疮治疗新药研发的过程中，临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。2008年，基因泰克公司的抗体药物Rituximab（同样以B细胞为靶点）就在Ⅲ期临床试验中宣告失败。
如果按照常规，以简单临床症状作为临床试验终点来评判，Belimumab的Ⅱ期临床试验结果并不理想。但是，原研公司在Ⅱ期临床试验数据分析时，采用了组合式的临床终点，并在随后的Ⅲ期临床试验中，严格限制受试者为只使用小剂量波尼松的患者，这样也就最大程度地排除了其他药物的干扰。调整临床评价策略后，Belimumab在Ⅲ期临床试验中得到了正面的评价，最终被FDA批准上市。
在治疗LYS的药物研发线上，还有两家公司的候选药物同样以“BLyS”作为药物靶点，目前正在进行临床Ⅱ期或Ⅲ期试验。此外，尚有众多以IFNα、CD20、CD80、CD86为靶点的此类候选药物已经进入临床阶段。所以，Belimumab的成功获批，为后续十余种类似药物的临床评价铺平了道路，在整个红斑狼疮治疗药物的研发中具有里程碑式的意义。不仅如此，该药在临床试验方案的设计、临床终点的判定中所采取的灵活策略，对于其他复杂疾病的临床评价同样具有借鉴意义。
能够成功研发出Belimumab，临床评价策略的调整自然功不可没，但是，溯本追源，倘若药物靶点“BLyS”——这颗宝贵的种子没被发现，今天“重磅炸弹药物”的硕果就根本无从谈起。上世纪90年代，HGS公司发现在红斑狼疮患者体内，BLyS的水平显著高于常人，随后的转基因小鼠动物模型也验证了BLyS的基因上调与红斑狼疮相关。这样，BLyS便成为红斑狼疮新药研发中一个重要的药物靶点。
除了通过对单核嗜中性粒细胞基因组学的研究，发现了能够引起自身免疫疾病的药物靶点BLyS外，不少类似药物靶点的发现也源于近年来基因组学的飞速发展：人们通过对骨细胞cDNA文库的研究，发现了能够治疗绝经妇女骨质疏松症的药物靶点组织蛋白酶k(Cathepsin K)；在癌症治疗中广泛应用的药物靶点肿瘤坏死因子（TNF）的相关凋亡诱导配体(TRAIL)，其发现也是源于对肿瘤坏死因子家族的基因分析。此外，利用全基因组连锁分析，人们发现了能够引起骨代谢疾病的药物靶点骨形态发生蛋白（Sclerostin）、治疗呼吸道炎症的药物靶点类前列腺素（CRTH2）等。
目前，利用cDNA文库技术，可以找到疾病组织中表达上调的基因，以此作为潜在的药物靶点；再借助成熟的体外筛选技术——噬菌体展示技术、酵母菌展示技术等，能够快速筛选到与药物靶点特异结合的抗体，这种研究路线已经成为当今医药界寻找新药的重要途径。
可见，源于基因组学的药物靶点，正在引领未来新药研发的方向，源自基因组研究的基因药物也已经开始从实验室走向临床。
来源：中国医药报