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阿普斯特及片 项目简介
一、基本信息
1、药品名称：
通用名称：阿普斯特
CAS：608141-41-9
英文名：Apremilast
汉语拼音：apusite
化学名称： (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
分子式：C22H24N2O7S
分子量：460.5
2、制剂剂型、规格
本品为原料药，制剂为阿普斯特片，规格10mg，20mg，30mg。
3、临床适用症
适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。
4、用法用量
本品为原料药，阿普斯特用于口服。
（1）为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。
1）第1天：早晨10 mg
2）第2天：早晨10 mg和傍晚10 mg
3）第3天：早晨10 mg和傍晚20 mg
4）第4天：早晨20 mg和傍晚20 mg
5）第5天：早晨20 mg和傍晚30 mg
6）第6天和其后：30 mg每天2次
（2）在严重肾受损中的剂量：
1）推荐剂量是30 mg每天1次
2）对初始剂量的点滴调整，利用下表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量。
表1：剂量点滴调整时间表
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第1天 |
第2天 |
第3天 |
第4天 |
第5天 |
第6天 | |||||
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10mg |
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30mg |
30mg |
30mg |
按药品注册管理办法规定，本品属化学药品注册分类3类。
6、国内外上市情况：
国外上市情况：
2014年3月25日获美国FDA批准首个PDE-4抑制剂Otezla(apremilast中文药名：阿普斯特片)的新药上市治疗银屑病关节炎，Otezla是由新泽西州Summit的Celgene公司制造。
国内上市情况：未见
国内申报情况：无申报
二、专利情况：
1、国外专利
专利申请号：201010620532.7，本发明涉及作为apremilast类似物的新的取代的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物，申请人： 康塞特医药品有限公司
美国专利： US 20100324108 A1
2、国内专利
专利号：CN102781443A，申请（专利权）人: 细胞基因公司
以上专利中的有关的制备方法可避开，制剂的制备均不构成阻碍。
三、市场分析及预测
1、目前适应症的流行病学、现状、市场潜力及市场分析
结节病是一种病因未明的疾病。结节病的特点是在一个或者多个器官系统中存在肉芽肿。最常见的累及部位是纵隔和肺门区域中的肺部和淋巴结。然而，结节病是一种全身性疾病以及各种器官系统或者组织都可能是主要的或者伴发的临床表现和发病的源头。结节病的临床发病病程是极其多变的，并且范围从自行消退的轻微甚至无症状的疾病到导致器官系统功能衰竭以及在1-5%的病例中导致死亡的慢性进行性疾病。虽然结节病的病因不明，但是大量的资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要。随着结节病进展，皮疫、结节性红斑和肉芽肿会生成。结节病引起的肉芽肿或纤维化会遍及全身，并可能影响重要器官，如肺、心脏、神经系统、肝脏或肾脏的功能。在这些情况下，结节病可以是致命的。目前缺乏一种食品和药物管理局（FDA)批准的用于治疗结节病的治疗药物，许多患者无法忍受标准的皮质类固醇疗法的副作用。此外，结节病的很多病例难以用标准疗法治疗。因此，需要可用于治疗结节病患者的新方法和新组合物。
银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延，易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮疹出现在关节炎之前，同时出现者约15%，皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为30～50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。
目前的治疗方法有：一般治疗、药物治疗及手术治疗。药物治疗药物的选择除抗疟药尚有争议外，其他与类风湿关节炎治疗相似。主要有以下6类：
（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）；
（2）慢作用抗风湿药（DMARDs）以下简述几种常用的DMARDs：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特；
（3）依曲替酯；
（4）糖皮质激素；
（5）植物药制剂（雷公藤）；
（6）局部用药关节腔注射长效皮质激素类药物、银屑病皮损局部用药。
2、临床地位
阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性。PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。阿普斯特在银屑病关节炎发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确确定。阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症，此次FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。三项临床试验评价了apremilast治疗PsA的安全性和有效性，apremilast组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。
四、可行性分析
1、注册法规分析：申报该品种目前按照3+3申报，法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析：质量控制体系不低于原研品种。
3、技术成熟度：该品种原料属于常规的合成反应，没有其他特殊工艺反应，技术相对比较成熟。
4、综合分析：
（1）从药代动力学来说，阿普斯特口服时被吸收有绝对生物利用度，药物在人中被广泛代谢，不易造成药物积累，不良反应较少，安全性高；
（2）从产品特点来说，该药为磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂，使得本治疗领域药物的发展得到突破；
（3）从临床应用来说，结节病的很多病例难以用标准疗法治疗，因此，阿普斯特的将提供新的治疗选择。
（4）可避开专利情况，不涉及知识产权问题；
（5）附加值高。